药理 IV · 各论：神经精神与镇痛
中枢神经药物有一个共同困境：靶点分子在全脑广泛表达，而我们想改变的往往只是某个环路的功能。这解释了这一类药物普遍的不良反应谱，也解释了为何"某递质缺乏"这类简化解释多半是错的。🔗 心智与证据站第 16–17 页给出精神障碍的现象学与治疗效应量，本页只讲药理。
1. 中枢递质与其药物靶点
| 递质 | 主要通路/功能 | 相关药物 |
|---|---|---|
| 多巴胺 | 黑质纹状体（运动）、中脑边缘（动机/奖赏）、中脑皮质（认知）、结节漏斗（抑制催乳素） | 抗精神病药（D₂ 拮抗）、左旋多巴、精神兴奋剂 |
| 5-羟色胺 | 情绪、睡眠、痛觉调制、胃肠 | SSRI/SNRI、曲坦类、昂丹司琼（5-HT₃） |
| 去甲肾上腺素 | 觉醒、注意 | SNRI、托莫西汀、α₂ 激动剂 |
| GABA | 主要抑制性递质 | 苯二氮䓬、巴比妥、丙泊酚、酒精、部分抗癫痫药 |
| 谷氨酸 | 主要兴奋性递质（NMDA、AMPA） | 氯胺酮、美金刚、拉莫三嗪（间接） |
| 乙酰胆碱 | 记忆、自主神经 | 胆碱酯酶抑制剂、抗胆碱药 |
"四条多巴胺通路"是理解抗精神病药全部不良反应的钥匙：D₂ 拮抗在中脑边缘产生疗效，但同一阻断在黑质纹状体 → 锥体外系反应、结节漏斗 → 高催乳素血症、中脑皮质 → 可能加重阴性与认知症状。这是一个"靶点选择性不足"的教科书案例。
2. 镇静催眠与抗焦虑
GABA_A 受体是氯离子通道（第 14 页的配体门控类，毫秒级）。
| 药 | 对 GABA_A 的作用 | 关键区别 |
|---|---|---|
| 苯二氮䓬 | 增加开放频率，需 GABA 存在 | 有天花板 → 单用相对安全；氟马西尼可逆转 |
| 巴比妥 | 延长开放时间，高浓度可直接开通道 | 无天花板 → 呼吸抑制致死；已基本被取代 |
| "Z 药"（唑吡坦等） | 作用于 BZ₁ 亚型 | 催眠为主；梦游等复杂睡眠行为已列入黑框警告 |
苯二氮䓬的临床要点：按半衰期选择（短效如咪达唑仑用于操作镇静；长效如地西泮、氯硝西泮易在老年蓄积）；耐受、依赖与戒断（戒断可致癫痫，必须逐渐减量）；与阿片或酒精合用是致死的主要组合（第 14 页）。老年人应尽量避免（跌倒、谵妄、认知损害）。
3. 抗抑郁药
| 类 | 机制 | 要点 |
|---|---|---|
| SSRI（氟西汀、舍曲林、艾司西酞普兰） | 抑制 5-HT 再摄取 | 一线；性功能障碍、胃肠反应、低钠（老年）、起效需 2–6 周；氟西汀半衰期最长 → 漏服影响小、戒断反应轻；帕罗西汀戒断反应最重 |
| SNRI（文拉法辛、度洛西汀） | 5-HT + NE | 度洛西汀兼治神经病理性疼痛；文拉法辛高剂量升血压 |
| 安非他酮 | DA/NE 再摄取 | 无性功能障碍、可助戒烟；降低癫痫阈值 → 癫痫与进食障碍禁用 |
| 米氮平 | α₂ 拮抗 + 5-HT₂/₃ 拮抗 | 镇静 + 增食欲——对失眠消瘦的老年抑郁反而是优点 |
| 三环类 | 多重再摄取抑制 + 抗胆碱/抗组胺/α₁ 阻断 | 过量致命（心脏钠通道阻滞 → QRS 增宽 → 心律失常；解毒用碳酸氢钠）；现多用于神经痛、遗尿 |
| MAOI | 抑制单胺氧化酶 | 酪胺相互作用 → 高血压危象（奶酪效应）；与 5-HT 能药合用致 5-羟色胺综合征 |
| 氯胺酮/艾司氯胺酮 | NMDA 拮抗 | 数小时内起效（与传统药截然不同）；用于难治性抑郁；分离症状、滥用风险、需监护给药 |
必须讲明的两件事：① "抑郁 = 血清素缺乏"是过度简化，已被严肃质疑（2022 年一篇伞式综述引发广泛讨论）——药物有效不等于该递质是病因（正如阿司匹林有效不意味头痛是"阿司匹林缺乏"）；② 抗抑郁药相对安慰剂的平均效应量在轻中度抑郁中较小、在重度中较大——🔗 心智与证据站第 17 页图给出量级（d ≈ 0.3），本站不重复其证据评估。
起效延迟（数周）与受体下调、神经可塑性改变有关，而非再摄取抑制本身（后者数小时内即发生）——这是"分子靶点 ≠ 临床机制"的又一例。
4. 抗精神病药
第一代（典型）：氯丙嗪（低效价、镇静与抗胆碱强）、氟哌啶醇（高效价、锥体外系反应最强）。
第二代（非典型）：D₂ + 5-HT₂A 拮抗——锥体外系反应较少但代谢副作用突出（奥氮平与氯氮平最重：体重增加、血糖血脂异常）。阿立哌唑是 D₂ 部分激动剂（第 14 页概念的实例）。
关键不良反应及其时间顺序：
| 反应 | 时间 | 处理 |
|---|---|---|
| 急性肌张力障碍 | 数小时–数天 | 抗胆碱药 |
| 静坐不能 akathisia | 数天–数周 | 常被误认为焦虑加重；减量、普萘洛尔 |
| 帕金森样 | 数周 | 减量、换药 |
| 迟发性运动障碍 | 数月–数年 | 可能不可逆；VMAT2 抑制剂 |
| 抗精神病药恶性综合征 NMS | 任何时候 | 高热、肌强直、自主神经不稳、CK 极高；停药 + 支持 + 丹曲林 |
氯氮平单列：对难治性精神分裂症疗效最强且降低自杀风险，但粒细胞缺乏症风险 → 必须定期监测血常规，另有心肌炎、癫痫、流涎、肠梗阻。"最有效但最难用"是它的准确画像。
5. 抗癫痫药
三大机制：阻滞电压门控 Na⁺ 通道（卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英）、增强 GABA（苯二氮䓬、苯巴比妥、丙戊酸部分）、阻滞 T 型 Ca²⁺ 通道（乙琥胺 → 失神发作）；左乙拉西坦作用于 SV2A（相互作用少、无需监测 → 现代常用）。
必须记住的三条：
- 丙戊酸致畸性最强（神经管缺陷、认知发育受损）→ 育龄女性尽量避免，多国已限制；
- 卡马西平与拉莫三嗪可致 Stevens–Johnson 综合征；HLA-B*1502 在亚裔中富集，用卡马西平前应筛查（第 13 页）；拉莫三嗪必须缓慢加量以降低皮疹风险；
- 多数抗癫痫药是强 CYP 诱导剂（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）→ 使口服避孕药、华法林、免疫抑制剂失效。
6. 帕金森病与阿尔茨海默病
帕金森：黑质多巴胺能神经元变性。左旋多巴 + 卡比多巴（外周脱羧酶抑制剂，使更多左旋多巴入脑并减少外周恶心）为最有效药；长期出现运动波动与异动症。其他：多巴胺激动剂（普拉克索——冲动控制障碍是重要不良反应，需主动询问赌博/购物/性行为改变）、MAO-B 抑制剂、COMT 抑制剂、金刚烷胺（治异动症）。抗胆碱药仅对震颤有效且老年慎用。
阿尔茨海默病：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐等）与 NMDA 拮抗剂美金刚——均为症状性，效应量小。抗淀粉样蛋白单抗（lecanemab、donanemab）是近年的重大变化：在早期患者中减缓认知下降速率，但绝对效应幅度小于最小临床重要差异的争议持续，且有ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常：水肿与微出血）风险与高昂成本。这是一个"统计学显著但临床意义存疑"的当代范例——🔗 从症状到决策站第 06 与 22 页用它做效应量判读的练习。
7. 镇痛药
三阶梯的现代修订：非阿片 → 弱阿片 → 强阿片的旧阶梯已被"按机制选药 + 多模式镇痛"取代。
NSAIDs 与对乙酰氨基酚：
- NSAIDs 抑制 COX → 抗炎、镇痛、解热。COX-1（胃黏膜保护、血小板 TXA₂、肾灌注）vs COX-2（炎症）。不良反应三大类：消化道溃疡与出血、肾损伤（尤其与 ACEI/利尿剂合用）、心血管风险（选择性 COX-2 抑制剂如罗非昔布因此撤市——🔗 姊妹站第 20 页把这段做成药物监管的案例研究）；阿司匹林在儿童病毒感染时禁用（Reye 综合征）；
- 对乙酰氨基酚：中枢作用为主、几乎无抗炎作用；安全性好但过量致肝衰（第 13 页 NAPQI 通路）。注意复方感冒药中的隐藏剂量是过量的常见来源。
阿片：μ 受体激动（Gi → 减少 cAMP、抑制 Ca²⁺ 内流、开 K⁺ 通道 → 抑制神经元）。
| 要点 | 内容 |
|---|---|
| 不产生耐受的效应 | 瞳孔缩小与便秘——其余（镇痛、欣快、呼吸抑制）都会耐受，这是长期用药者剂量攀升的原因，也是戒断后复用原剂量易致死的原因 |
| 主要危险 | 呼吸抑制（与苯二氮䓬/酒精叠加最致命） |
| 特殊药 | 哌替啶代谢物去甲哌替啶致癫痫（已不推荐）；曲马多兼 5-HT/NE 再摄取抑制 → 癫痫与 5-羟色胺综合征风险；美沙酮半衰期长且个体差异大、延长 QT；丁丙诺啡部分激动（第 14 页） |
| 逆转 | 纳洛酮（半衰期短于多数阿片 → 需重复给药或持续输注） |
神经病理性疼痛用药不同：加巴喷丁/普瑞巴林（α₂δ 亚基）、三环类、度洛西汀——NSAIDs 与阿片对此类疼痛效果差。"痛的机制决定用什么药"比"痛得多重决定用什么药"更准确。
8. 麻醉药（简要）
全麻：吸入（七氟烷等；MAC = 最低肺泡浓度，是效价指标；恶性高热——RYR1 突变者遇吸入麻醉或琥珀胆碱 → 高热与肌强直，丹曲林是解毒剂）；静脉（丙泊酚——起效快苏醒快、有注射痛与低血压；氯胺酮——分离麻醉、维持呼吸与血压、支气管扩张）。
局麻药：阻滞电压门控 Na⁺ 通道。弱碱性 → 炎症组织 pH 低使非离子型比例下降 → 局麻效果差（这是"脓肿处打麻药不管用"的机制）；加肾上腺素延长作用并减少出血；布比卡因心脏毒性最高，脂肪乳剂是全身毒性的解毒手段。
参考与更新
- 最后审查：2026-08-02。 本节来源用于核验神经递质、镇静催眠药、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药和镇痛药的药理边界；适应证、剂量和警示以当地药品标签与指南为准。
- FDA boxed warning for benzodiazepines — FDA，2020：滥用、依赖、戒断及与阿片合用风险。
- CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain—United States, 2022 — CDC，2022：成人门诊疼痛中阿片处方的风险—获益与个体化原则。
- Operational Classification of Seizure Types (2017) — ILAE，2017：癫痫发作分类正式文件。
线四完。下一线把病理总论与药理用回具体器官系统。