免疫 I · 免疫系统的工作原理
免疫学的难点不是概念多，而是它是一个分布式、无中枢的系统——没有哪个细胞知道全局，识别与决策都靠局部规则加信号分子。本页按"识别什么 → 谁来干 → 怎么记住"三段组织，重点放在临床上会反复用到的部分。🔗 生命的逻辑站第 07 页从分布式计算的角度讲同一个系统，两页互补。
1. 两套系统的分工
| 固有免疫 innate | 适应性免疫 adaptive | |
|---|---|---|
| 识别对象 | 模式（PAMP/DAMP），种类有限但保守 | 特异抗原表位，近乎无限 |
| 受体 | 胚系编码（TLR、NLR、RLR、凝集素） | 体细胞重排生成（BCR、TCR） |
| 起效 | 数分钟–数小时 | 4–7 天（初次） |
| 记忆 | 有限（"训练免疫"，近年概念） | 强，且是疫苗的基础 |
| 细胞 | 中性粒、巨噬、DC、NK、肥大细胞 | T 细胞、B 细胞 |
模式识别受体 PRR 识别病原相关分子模式（PAMP）：LPS（革兰阴性菌外膜 → TLR4）、肽聚糖、鞭毛蛋白（TLR5）、双链 RNA（TLR3）、非甲基化 CpG DNA（TLR9）；也识别损伤相关分子模式（DAMP）：HMGB1、胞外 ATP、尿酸结晶、线粒体 DNA——这是"无菌性炎症"（创伤、缺血、痛风）的分子基础。
炎症小体（inflammasome）：NLRP3 感知细胞应激（尿酸钠结晶、胆固醇结晶、ATP、离子紊乱）→ 激活 caspase-1 → 切割 pro-IL-1β 为活性 IL-1β + 焦亡。临床折射：痛风（尿酸结晶）、动脉粥样硬化（胆固醇结晶）、遗传性周期热综合征（NLRP3 功能获得突变，用 IL-1 拮抗剂阿那白滞素立竿见影）。
树突状细胞是两套系统的桥梁：在外周捕获抗原 → 迁移至淋巴结 → 提呈给初始 T 细胞。没有 DC 就没有适应性应答的启动。
2. 抗原提呈：MHC 的两条通路
这是免疫学最值得吃透的一对机制，因为它解释了"为什么细胞内感染与细胞外感染的应答方式完全不同"。
| MHC I | MHC II | |
|---|---|---|
| 表达 | 所有有核细胞 | 专职抗原提呈细胞（DC、巨噬、B） |
| 装载的抗原 | 胞质来源（病毒蛋白、肿瘤抗原） | 胞外来源（吞噬后经内体） |
| 加工 | 蛋白酶体 → TAP 转运入内质网 | 内体/溶酶体，恒定链 Ii 占位后被替换 |
| 提呈给 | CD8⁺ 细胞毒 T | CD4⁺ 辅助 T |
| 结构 | α 链 + β₂ 微球蛋白 | α + β 链 |
记忆口诀："MHC I × CD8 = 8；MHC II × CD4 = 8"（乘积规则）。
交叉提呈（cross-presentation）：DC 能把外源抗原装载到 MHC I 上激活 CD8⁺ T——这是抗病毒疫苗与肿瘤免疫治疗能起效的关键，否则未被感染的 DC 无法启动细胞毒应答。
NK 细胞的"缺失自我"逻辑：NK 受抑制性受体（识别自身 MHC I）与激活性受体的净平衡控制。病毒与肿瘤常下调 MHC I 以逃避 CD8⁺ T——恰好解除了对 NK 的抑制。两套机制形成互补的陷阱，这是免疫系统设计里最优雅的一处。
3. T 细胞：发育、活化与分化
发育（胸腺）：TCR 基因重排（RAG1/2）→ 阳性选择（能与自身 MHC 弱结合者存活，赋予 MHC 限制性）→ 阴性选择（与自身抗原强结合者被清除，中枢耐受）。AIRE 基因在胸腺髓质上皮驱动外周组织抗原表达——AIRE 突变 → APS-1 多腺体自身免疫综合征，直接证明了这一机制的必要性。
活化需要两个信号（这一条极其重要）：
- 信号 1：TCR 识别 MHC-肽；
- 信号 2（共刺激）：CD28 ↔ B7（CD80/86）。
只有信号 1 而无信号 2 → 无能（anergy）或凋亡 —— 这是外周耐受的核心机制，也是免疫治疗的干预点：
- CTLA-4 与 CD28 竞争 B7，亲和力更高 → 刹车。阿巴西普（CTLA-4-Ig）用它治自身免疫；伊匹木单抗（抗 CTLA-4）松开刹车治肿瘤；
- PD-1 ↔ PD-L1：外周组织的刹车。肿瘤常表达 PD-L1 逃避杀伤 → 帕博利珠单抗/纳武利尤单抗阻断之（第 23 页）。
CD4⁺ 亚群分化（由局部细胞因子决定）——这张表是理解免疫病理与生物制剂的骨架：
| 亚群 | 诱导 | 主产细胞因子 | 主要对付 | 相关病理 |
|---|---|---|---|---|
| Th1 | IL-12、IFN-γ | IFN-γ | 胞内菌、病毒（激活巨噬细胞） | 肉芽肿、IV 型超敏 |
| Th2 | IL-4 | IL-4、IL-5、IL-13 | 寄生虫（嗜酸粒细胞、IgE） | 过敏、哮喘 |
| Th17 | TGF-β + IL-6/IL-23 | IL-17、IL-22 | 胞外菌与真菌（招募中性粒） | 银屑病、强直性脊柱炎、IBD |
| Tfh | IL-6、IL-21 | IL-21 | 帮助 B 细胞在生发中心 | — |
| Treg | TGF-β、IL-2（FOXP3） | IL-10、TGF-β | 抑制，维持耐受 | FOXP3 突变 = IPEX 综合征 |
生物制剂正是按这张表设计的：抗 IL-17（司库奇尤单抗，银屑病）、抗 IL-23（乌司奴单抗）、抗 IL-4Rα（度普利尤单抗，特应性皮炎/哮喘）、抗 IL-5（美泊利单抗，嗜酸粒细胞性哮喘）、抗 TNF（多种）。
CD8⁺ 杀伤机制：穿孔素 + 颗粒酶（打孔并诱导凋亡）与 FasL–Fas。
4. B 细胞与抗体
发育（骨髓）→ 遇抗原后在生发中心完成三件大事：体细胞高频突变（亲和力成熟）、类别转换（由 T 细胞提供的 CD40L + 细胞因子决定）、分化为浆细胞与记忆 B 细胞。
T 依赖 vs T 非依赖抗原：蛋白抗原为 T 依赖（有类别转换与记忆）；多糖抗原为 T 非依赖（主要产 IgM、无记忆、2 岁以下应答差）。这就是为什么肺炎球菌"结合疫苗"要把多糖连到载体蛋白上——把 T 非依赖变成 T 依赖，从而在婴幼儿中产生记忆（第 12 页）。
五类免疫球蛋白：
| 类 | 位置/功能 | 要点 |
|---|---|---|
| IgG | 血清最多、唯一过胎盘 | 调理、中和、激活补体；四个亚类功能不同 |
| IgM | 初次应答首发、五聚体 | 最强的补体激活者；不过胎盘 |
| IgA | 黏膜与乳汁（二聚体 + 分泌片） | 黏膜第一道防线；选择性 IgA 缺乏是最常见的原发免疫缺陷 |
| IgE | 结合肥大细胞/嗜碱 FcεRI | I 型超敏与抗寄生虫；奥马珠单抗靶向之 |
| IgD | B 细胞表面 | 功能不明 |
"IgM 阳性 = 近期感染，IgG 阳性 = 既往感染或免疫"——这条血清学判读规则来自上表，是临床天天用的。
5. 补体：三条路，一个枢纽
激活途径：经典（抗原抗体复合物 → C1q）、凝集素（MBL ↔ 甘露糖）、旁路（病原体表面自发水解 C3）。三条都汇聚于 C3 转化酶。
功能三分：C3a/C5a = 过敏毒素（+ C5a 强趋化）；C3b = 调理素；C5b-9 = 膜攻击复合物（主要对付奈瑟菌属）。
缺陷的表型极具诊断价值：
- C1 抑制物缺乏 → 遗传性血管性水肿（缓激肽蓄积，注意：不是组胺介导，所以抗组胺药与肾上腺素无效——这是必须记住的一条）；
- C5–C9 缺陷 → 反复奈瑟菌感染（脑膜炎球菌）；
- 早期成分（C1–C4）缺陷 → 免疫复合物病（狼疮样），因清除复合物的能力下降；
- 调节蛋白缺陷：PIGA 突变 → 阵发性睡眠性血红蛋白尿（GPI 锚缺失 → CD55/CD59 丢失 → 补体介导溶血；依库珠单抗抗 C5 治疗）。
6. 黏膜免疫与耐受
黏膜是抗原暴露量最大的界面，其默认状态是耐受而非攻击（否则每餐饭都会引发炎症）。机制包括 Treg 诱导、耐受性 DC、分泌型 IgA 的"免疫排除"。
口服耐受的破裂就是食物过敏与乳糜泻。"早期引入过敏原可预防花生过敏"（LEAP 试验）改写了指南——从"回避"转向"早期规律暴露"，是免疫耐受机制指导临床的一个高质量例子（🔗 从症状到决策站第 05 页讨论该 RCT 的设计）。
肠道微生物组塑造免疫系统发育（Treg/Th17 平衡）——🔗 生命的逻辑站第 08 页有该主题的证据强度评估，其中相当一部分小鼠结论尚未在人类验证。
参考与更新
- 最后审查：2026-08-02。 本节来源用于核验先天/适应性免疫、抗原识别、MHC、黏膜免疫和免疫记忆；具体免疫治疗与疫苗建议以现行指南和监管文件为准。
- Overview of the Immune System — NIAID/NIH：免疫系统、PAMP/DAMP 与免疫失调总览。
- Basic Concepts in Immunology — NLM/NIH Bookshelf：先天与适应性免疫的基础概念。
- Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy — LEAP Study Team，NEJM，2015：早期花生暴露与过敏预防的原始随机试验。
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