基础 II · 中心法则与基因表达
证据地位：【实】——机制部分是稳定教科书知识；"基因"概念的模糊性属于【争】，本页末节说明。 上一页讲细胞如何获得能量，本页讲它如何使用信息。中心法则是生物学的骨架：序列信息从 DNA 流向 RNA，再流向蛋白质。但真正有意思的不是这条流水线本身，而是它在哪里被调控——因为调控才是发育、分化、疾病与演化的战场。
一、DNA：为什么是这种分子
DNA 是双螺旋：两条反向平行的链，骨架由脱氧核糖与磷酸交替构成，碱基 A–T、G–C 通过氢键配对朝内。这个结构一经提出，遗传的核心问题立刻有了答案——互补配对意味着每条链都是另一条的模板，复制机制内建于结构之中。
几个值得记住的定量事实：A–T 两个氢键、G–C 三个氢键，所以 GC 含量高的序列更稳定、解链温度更高（PCR 引物设计直接用这条）。人类基因组约 32 亿碱基对，分布在 23 对染色体上。
复制由 DNA 聚合酶执行，具高保真性：碱基配对本身提供约 10⁻⁴ 的错误率，聚合酶的校对（3′→5′ 外切）降到约 10⁻⁷，错配修复再降到约 10⁻⁹–10⁻¹⁰。三级纠错串联，才有稳定遗传。但错误率不是零，也不应该是零——没有突变就没有变异，没有变异就没有演化（线三、线四的全部内容都建立在这个残余错误率上）。
二、转录：DNA → RNA
RNA 聚合酶结合到基因上游的启动子，解开双链，以一条链为模板合成 RNA（U 代替 T，核糖代替脱氧核糖）。真核生物的初级转录本还要经过加工：
- 5′ 帽与 3′ poly(A) 尾：保护 RNA、协助输出与翻译起始；
- 剪接（splicing）：切除内含子，连接外显子。
剪接是真核生物的关键发明。可变剪接（alternative splicing）让同一个基因产生多种蛋白：人类约 2 万个蛋白编码基因，却能产生远多于此的蛋白种类。这直接回应了一个著名的困惑——人类基因数目和线虫差不多（约 2 万 vs 约 2 万），复杂性不在基因数量，而在调控与组合。
RNA 的种类也远不止 mRNA：tRNA、rRNA（本身有催化活性）、miRNA、lncRNA……大部分基因组被转录，但只有小部分编码蛋白（线三第四页会展开这个"非编码世界"）。
三、翻译：RNA → 蛋白质
核糖体读取 mRNA，每三个碱基（密码子）对应一个氨基酸，由 tRNA 携带对应氨基酸前来配对。要点：
- 遗传密码：64 个密码子编码 20 种氨基酸 + 终止信号，因此是简并的（多个密码子对应同一氨基酸），且简并多发生在第三位——这使第三位的突变常常"沉默"（同义突变）。这个性质在线四的分子演化里极重要：同义位点近似中性，可作为演化速率的基线。
- 密码几乎通用：从细菌到人共用同一套密码（少数例外如线粒体），这是所有现存生命共同祖先的最有力证据之一。
- 起始密码子 AUG，终止密码子 UAA/UAG/UGA。
翻译后，多肽还要折叠成特定三维结构（下一页的主题），并常经历修饰（磷酸化、糖基化、剪切）才具活性。
四、调控：中心法则真正的战场
一个人体内每个细胞（除少数例外）携带同一套基因组，神经元和肝细胞的差别不在基因，而在哪些基因被表达、表达多少。所以理解生命的关键在调控。调控发生在每一层：
| 层级 | 机制 |
|---|---|
| 染色质 | DNA 缠绕组蛋白成核小体；紧密（异染色质）则难转录，松散则可及。组蛋白修饰与 DNA 甲基化改变可及性（线三第五页） |
| 转录起始 | 转录因子结合启动子/增强子，招募或阻遏 RNA 聚合酶——这是最主要的调控层 |
| 转录后 | 可变剪接、RNA 稳定性、miRNA 介导的降解 |
| 翻译及之后 | 翻译效率、蛋白降解（泛素-蛋白酶体）、翻译后修饰 |
增强子（enhancer）值得单独提：它可以位于基因上游、下游甚至数十万碱基之外，通过染色质成环与启动子接触。基因组因此不是线性文本，而是三维折叠的调控网络——这也是为什么大量疾病相关变异落在非编码区（线三第三页 GWAS 的核心难题）。
调控网络的逻辑：转录因子本身也是基因产物，可以调控其他转录因子，于是形成网络。少数简单模块反复出现——负反馈（稳定、抗噪）、正反馈（双稳态开关，用于细胞命运决定）、前馈回路（滤除瞬时噪声）。这些是线二"稳态即控制系统"在分子层面的对应物，也是定量生物学的入口：这些回路可以写成微分方程并解出来。
五、法则的修订：信息流并非单向
Crick 最初的表述常被简化成"DNA→RNA→蛋白质，且不可逆"。准确的说法是：信息一旦进入蛋白质就无法流回核酸（不存在把蛋白序列反译成核酸的机制）。但核酸之间的流动是双向的：
- 逆转录：RNA → DNA（逆转录病毒如 HIV；细胞内的逆转录转座子；端粒酶）——这一发现曾轰动一时，也是分子生物学工具（cDNA）的基础。
- RNA 复制：某些病毒 RNA → RNA。
- 朊病毒（prion）：蛋白质的错误折叠构象能模板化传播——这是一种不依赖核酸的遗传信息传递，属于中心法则的真正例外（疯牛病、克雅氏病）。
六、"基因"是什么：一个坦白【争】
最后要坦白一件教科书常回避的事："基因"没有一个干净的定义。
经典定义"编码一条多肽的 DNA 片段"在现代基因组学面前处处漏水——可变剪接让一个"基因"产生多种蛋白；有的基因重叠、有的嵌套在别的基因内含子里；大量转录本根本不编码蛋白却有功能；调控元件在千里之外却是功能的一部分。ENCODE 一类大型计划公布"基因组大部分有功能"时引发的激烈争论，很大程度上就是"功能"和"基因"定义不清造成的（线三第四页详谈）。
实用的态度：把"基因"当成一个有用但边界模糊的工作概念，在具体语境里说清你指的是"转录单元""编码序列"还是"调控区"。这不是吹毛求疵——很多关于"基因决定论"的公共争论，根子就在这个词被当成了比它实际更清晰的东西。
下一页：基础 III——蛋白质。序列如何折叠成结构，结构如何决定功能，以及这个"折叠问题"为什么在 2020 年代成了 AI 最著名的战场之一。